Jabatan Mufti Negeri Selangor pada peringkat awal kewujudannya merupakan salah satu bahagian dalam Jabatan Agama Islam Selangor (JAIS) iaitu Bahagian Fatwa. Ketika itu diketuai oleh Mufti yang pertama dengan gelaran Sheikhul Islam. Pada permulaannya, Syeikhul Islam di Negeri Selangor disandang oleh Tengku Mahmud Zuhdi bin Tengku Abdul Rahman yang berkhidmat pada tahun 1935 hingga tahun 1952. Jawatan dengan gelaran Mufti mula diwujudkan pada tahun 1953 dan disandang oleh Tuan Haji Yusuf bin Sahabuddin yang berkhidmat sehingga tahun 1968. Pada pertengahan tahun 1968, Dato’ Hj. Ghazali bin Hj. Abdullah dilantik sebagai Mufti Selangor yang kedua hingga tahun 1973.

Kemudian pada tahun 1974 hingga 1975, Dato’ Hj. Md Salleh bin Hassan Farid dilantik sebagai Mufti Selangor yang ketiga. Dato’ Hj. Hassan bin Hj. Omar dilantik sebagai Mufti Selangor yang keempat pada tahun 1976 hingga 1985. Dato’ Hj. Ishak bin Hj. Baharom dilantik sebagai Mufti Selangor yang kelima pada Julai 1985 hingga November 1997. Mufti Selangor keenam adalah Al-‘Alim Al-‘Arif Dato’ Setia Hj. Mohd. Tamyes bin Abd. Wahid yang telah dilantik pada 16 Mac 1998 hingga 19 Mei 2021. Mufti Selangor ketujuh adalah Dato’ Setia  Dr. Haji Anhar bin Haji Opir yang telah dilantik pada 21 Mei 2021 dan berkhidmat sehingga kini.

Sebelum tahun 1985, hanya terdapat dua orang kakitangan sahaja yang berkhidmat di Bahagian Fatwa iaitu Mufti dan seorang pemandu. Segala urusan pentadbiran dan kewangan adalah di bawah pengurusan Jabatan Agama Islam Selangor. Jawatan Timbalan Mufti hanya diwujudkan pada tahun 1991. Jawatan ini diwujudkan bagi membantu Mufti dalam menjalankan tugas mengenai Hal Ehwal Islam sesuai dengan perkembangan semasa.

Timbalan Mufti yang pertama ialah Tuan Hj. Jamauddin bin Hj. Omar. Beliau berkhidmat selama 7 tahun sehingga Disember 1997. Tuan Hj. Abdul Majid bin Omar merupakan Timbalan Mufti yang kedua. Beliau dilantik pada 2 Januari 1998 dan berkhidmat sehingga 31 Disember 2015. Timbalan Mufti yang ketiga adalah Dato’ Setia Dr. Haji Anhar bin Haji Opir yang mula berkhidmat pada 1 Januari 2016 hingga 20 Mei 2021.

Timbalan Mufti keempat adalah Dato’ Dr. Haji Miszairi bin Haji Sitiris yang telah dilantik pada 1 Julai 2021 dan berkhidmat sehingga kini.

Pada tahun 1996, Jabatan Perkhidmatan Awam (JPA) telah mengeluarkan Pekeliling mengenai pengasingan Bahagian Fatwa daripada Jabatan Agama Islam negeri-negeri di Malaysia. Dari pengasingan ini, berlaku perkembangan struktur organisasi dan fungsi Jabatan Mufti Negeri Selangor. Pada November 1996, jawatan Pegawai Hal Ehwal Islam mula diisi, diikuti Pembantu Tadbir (Kesetiausahaan) pada 2 Mei 1997 serta dibantu oleh beberapa orang kakitangan kontrak. Bermula pada akhir 1997, jawatan Pembantu Tadbir (Perkeranian/Operasi), Pembantu Tadbir Rendah, Penolong Pegawai Tadbir, Pembantu Am Rendah, Penolong Pegawai Hal Ehwal Islam dan Pembantu Hal Ehwal Islam mula diisi. Walaupun pada zahirnya Jabatan Mufti telah berasingan dari Jabatan Agama Islam Selangor tetapi masih berhubung rapat dan bekerjasama dengan Bahagian Penyelidikan, Jabatan Agama Islam Selangor dalam menangani perkara-perkara yang berkaitan dengan ajaran salah (menyeleweng).

Tanggal 22 Februari 1999, Jabatan Mufti telah berpindah ke ruang pejabat yang baru di Tingkat 4, Podium Selatan, Bangunan Sultan Salahuddin Abdul Aziz Shah, Shah Alam. Kini, Jabatan Mufti Negeri Selangor beroperasi sepenuhnya di Tingkat 7 & 8, Menara Utara, Bangunan Sultan Idris Shah, Shah Alam.